11. Laboratorieprosedyrer for patologitjenesten

Innhold i kapittel 11

1. Innledning
2. Sertifiseringskrav og kvalitetsindikatorer
3. Standardisering
4. Informasjon om prøvemateriale
5. Preparathåndtering
6. Klassifikasjon av polypper/lesjoner/adenomer
7. Ikke-neoplastiske epiteliale polypper/lesjoner og andre funn
8. Diagnostikk av invasive neoplasier (karsinomer)
9. Pseudoinfiltrasjon
10. Standardisert og strukturert svarrapportering
11. Koding
12. Vedlegg

Kapittelet gir veiledning for diagnostikk av vevsprøver tatt i forbindelse med Tarmscreeningprogrammet og vil i stor grad representere polypper/lesjoner fra tykk- og endetarmen. Anbefalingene i veilederen er rettet mot patologiavdelinger som deltar i Tarmscreeningprogrammet, men innbefatter også ansatte ved screeningsentrene bl.a. med hensyn til vevsmaterialet som skal sendes til patologiavdelingene. Veilederen er utarbeidet av «Arbeidsgruppen for patologi» som har blitt etablert i forbindelse med beslutningen om å innføre et nasjonalt screeningprogram for tarmkreft og består av patologer med særlig interesse for og bakgrunn i gastrointestinal patologi fordelt på de største patologiavdelingene i landet.

1. Innledning

Hensikten med denne veiledningen er å bidra til en mest mulig enhetlig håndtering og diagnostikk av vevsmateriale sendt inn til patologiavdelingene i forbindelse med Tarmscreeningprogrammet.

Det er vedtatt at tarmscreening skal skje innenfor rammen av det offentlige helsevesenet og at patologitjenesten i Tarmscreeningprogrammet skal organiseres i samarbeid med de eksisterende patologimiljøene. Tjenesten vil derfor være underlagt de samme lovene og reglene som gjelder ellers i helsevesenet og disse spesifiseres derfor ikke i dette dokumentet, men forutsettes ivaretatt på foretaksnivå.

Det enkelte helseforetak og den enkelte patologiavdelingen er ansvarlig for at det foreligger et velfungerende system for mottak, registrering, beskjæring, prosessering og diagnostikk av tilsendt vevsmateriale. En enhetlig prosess for mest mulig enhetlig diagnostikk og utsendte prøvesvar innen rimelig tid må antas å være avgjørende for at Tarmscreeningprogrammet skal få et godt omdømme og en god oppslutning i befolkningen.

Patologene har som oppgave å diagnostisere, klassifisere og gradere de sykelige forandringene i vevsmateriale fjernet ved koloskopi i Tarmscreeningprogrammet. Dette gjelder først og fremst ulike typer premaligne og ikke-premaligne polypper og lesjoner, men også tykk- og endetarmskreft samt enkelte tilfeller av annen tilfeldig oppdaget patologi.

Klassifikasjoner og graderinger beskrevet i dokumentet er basert på gjeldende internasjonale retningslinjer og annen relevant litteratur. 5. versjon av WHO`s klassifikasjon av svulstvev i tarmen, «Digestive System Tumours», fra 2019 er sentral i dette.1 Enkeltstående artikler som er sentrale bidrag til ny kunnskap, er tatt med i referanselisten. Flere land (f.eks. Nederland, England, Danmark) har allerede etablert screeningprogram for tykk- og endetarmskreft, og veiledende dokumenter med relevans for Tarmscreeningprogrammet er derfor gjennomgått og noe er tatt med i dette dokumentet.

Det ligger ikke innenfor rammene til dette dokumentet å omtale prosedyrer for håndtering og diagnostikk av kreft i operasjonspreparater eller rapportering av ulike former for inflammatoriske tilstander i tykk- og endetarmen.
Dokumentet må anses som en veileder og det vil være situasjoner hvor den enkelte patolog må vurdere om angitte veiledning er hensiktsmessig å bruke. Imidlertid er det viktig å være klar over at konsistent bruk av anbefalt nomenklatur og kriterier for diagnoser er viktig for at Tarmscreeningprogrammet skal kunne evalueres på best mulig måte.

Det er beskrevet anbefalinger for svartider, fordeling av diagnostiske entiteter (adenomer, polypper og lesjoner), vurdering av dysplasi i bredbasede sagtakkete lesjoner og adenomer samt viktige momenter ved rapportering av adenomer/lesjoner med utvikling av karsinom.

2. Sertifiseringskrav og kvalitetsindikatorer

2.1 Sertifisering

For å sikre at man har tilstrekkelig kompetanse for mottak, beskjæring og snitting av innsendt vevsmateriale fra Tarmscreeningprogrammet må alle som skal håndtere slikt prøvemateriale ha gjennomgått prosedyren som er utarbeidet for dette (se «Standardisering»).

Alle leger som skal stille diagnoser på biopsimateriale tatt i forbindelse med Tarmscreeningprogrammet må forut for dette kunne dokumentere at de har gjennomgått et e-læringsprogram og bestått påfølgende kursprøve (se «Standardisering»). Det vil bli utarbeidet forslag til templat for besvarelse og man skal benytte de tilhørende kodene utarbeidet i samarbeid med NORPAT.

2.2 Kvalitetsindikatorer

En kvalitetsindikator skal gi en indikasjon på hvordan prosesser fungerer, eller om bestemte resultater er oppnådd og kan bidra til å gi et objektivt mål på kvalitetsaspekter ved virksomheten. Det er mange potensielle måter å vurdere kvalitet på i forbindelse med Tarmscreeningprogrammet, men parameterne man ønsker å følge må være viktige, gjennomførbare og målbare. Det vil bli laget årlige rapporter hvor kvalitetsindikatorer skal rapporteres.

To parametere som er mulig å hente ut fra de forskjellige patologiavdelingene er svartider og fordeling av ulike typer diagnostiserte polypper/lesjoner/adenomer (fordeling av NORPAT-koder). Parameterne vil kunne indikere om det er nødvendig med kalibrering på enkeltperson- eller avdelingsnivå.

2.2.1 Svartider

Det må fra rekvirentene i Tarmscreeningprogrammet skilles mellom vevsprøver med og uten klinisk mistanke om kreft. Om det er klinisk mistanke om kreft eller annen patologi som krever rask diagnostisk avklaring sendes prøven inn som hasteprøve (CITO). Dette er også i samsvar med at denne gruppen pasienter faller inn under pakkeforløp for kreft som krever rask utredning (fra første dag i utredingsløpet til avsluttet utredning/beslutning tas bør det ikke gå mer enn 12 kalenderdager).

I dokumentet «Kreftstrategi – patologi» som ble utarbeidet av Den norske patologiforening i 2014 ønsker man at 80 % av prøvene hvor det er klinisk mistanke om kreft er besvart innen 7 virkedager etter ankomst ved prøvemottak.

For prøver som ikke er merket som hasteprøver har man ikke veldefinerte svartider. Mange patologiavdelinger sliter med lange svartider på grunn av stort arbeidspress både i laboratoriet med tanke på makrobeskjæring, prosessering og snitting, men også blant legene. Det er stor variasjon i svartid mellom
laboratoriene, men omtrent 60 % av ordinære biopsier/prøver var besvart i løpet 14 dager mens 88 % var besvart i løpet av 3 uker i henhold til årsrapporten fra DNP for 2021. Svartidene er frivillig innrapporterte tall, og ikke offisielle kvalitetssikrede data. Her inngår både små biopsier og større resektater. Om lag 84 % av hasteprøver var besvart i løpet av 7 dager, også i henhold til årsrapporten fra 2021.

Implementeringen av Tarmscreeningprogrammet skal ikke gå ut over andre pasienter med behov for undersøkelser, og behandling av vevsprøver uten indikasjon for spesiell hastegrad kan følge vanlige svartidsrutiner ved de enkelte avdelingene. I Kvalitetsmanualen for Livmorhalsprogrammet, kapittel 6, har man angitt at cytologiske hasteprøver skal besvares innen 3 dager mens 95 % av rutineprøvene skal være besvart innen 3 uker.
I Kvalitetsmanual for Mammografiprogrammet kan man ikke se at det er angitt spesifikke svartider. Det synes heller ikke å foreligge noen anbefaling om svartider i den engelske screeningveilederen.

Anbefaling:
Prøver tatt i forbindelse Tarmscreeningprogrammet sendes inn som CITO (hasteprøver) om det klinisk er mistanke om kreft, eller annen sykdom som krever rask diagnostisk avklaring. De øvrige prøvene kan følge den samme rutinen som andre prøver i den enkelte patologiavdelingen.
80 % av hasteprøvene fra Tarmscreeningprogrammet bør være besvart i løpet av 7 virkedager.
80 % av alle prøvene fra Tarmscreeningprogrammet bør være besvart innen 21 virkedager.

2.2.2 Fordeling av type lesjoner

Funn av polypper regnes som en viktig kvalitetsindikator ved koloskopi 3 og ut fra antall polypper fjernet kan man estimere antall adenomer. For generell koloskopi er ca. 69 % av alle polyppene som fjernes adenomer mens tallet ved screening er om lag 61 %.4 Det er angitt som et kvalitetsmål at man ikke bør rapportere mer enn 5 % polypper/lesjoner med høygradig dysplasi i screeningprogrammer hvor primærundersøkelsen er koloskopi, og ikke mer enn 10 % polypper/lesjoner med høygradig dysplasi i screeningprogrammer hvor man primært undersøker på okkult blod i avføringen ved bruk av immunologisk test for okkult blod i avføringen (iFOBT/FIT).5

Det foreligger ikke mange tall fra Norge, men NordICC-studien undersøkte screeningdeltagere fra Norge, Polen, Sverige og Nederland; en populasjon fra Agder med 26417 screeningdeltagere i alderen 55 til 64 år var med i denne koloskopistudien.6 Polypper ble funnet ved 48,1 % av alle koloskopiene (for alle fire landene), men færre funn ble registret hos kvinner enn hos menn (41,7 % versus 54,1 %). Adenomer ble funnet hos 30,7 % av screeningdeltagerne og hos 10,4 % av screeningdeltagerne var det «høyrisiko»-funn («avanserte» adenomer eller ≥ 3 adenomer). Adenomene utgjorde her nesten 64 % av alle polyppene/lesjonene. 24,6 % av deltagerne fikk påvist sagtakkete polypper/lesjoner (inkluderte både hyperplastiske og bredbasede sagtakkede lesjoner), og 2,3 % av disse var større enn 10 millimeter. Kun 0,5 % fikk påvist kreft. I en Japansk studie var tallene for adenomer med lavgradig og høygradig dysplasi tilsvarende (26,5 versus 2,2 %), men det ble angitt at man fant 1,8 % bredbasede sagtakkete lesjoner hvorav 0,1 % av disse hadde cytologisk atypi.7 I henhold til en Nederlandsk studie av sagtakkete polypper/lesjoner i forbindelse med tarmscreening fant man at ca. 75 % av disse var hyperplastiske polypper, ca. 23 % var bredbasede sagtakkete lesjoner og de resterende var tradisjonelle sagtakkete adenomer.

Tallene over er i overenstemmelse med funnet ved det britiske tarmscreeningprogrammet som viser til ca. 70 % adenomer (uten angivelse av lav- eller høygradig), ca. 20 % hyperplastiske polypper, men bare i overkant av 1 % bredbasede sagtakkete lesjoner og tradisjonelle sagtakkete adenomer.2 I tillegg forelå et visst antall biopsier uten holdepunkter polyppentitet (rett under 6 %) samt andre polyppentiteter som inflammatoriske polypper med mer.

Tallene for fordeling av ulike typer diagnostiserte polypper/lesjoner i Tarmscreeningprogrammet bør ligge innenfor det man forventer, uten at det settes absolutte grenser. Dersom man finner at det er store variasjoner i rapportering mellom de ulike patologiavdelingene vil man kunne vurdere om det skal sette i gang tiltak for å finne årsaken til dette.

Kreftregisteret har ansvar for monitorering og kvalitetssikring av Tarmscreeningprogrammet. Kreftregisteret ønsker å registrere antall lesjoner funnet ved koloskopi med diagnoser for samtlige.

Patologiavdelingene må registrere antall prøveglass som mottas fra hver koloskopi og diagnosen for hver enkelt av disse må rapporteres. Her inngår også hvor mange av prøvene som ikke kan vurdere av ulike årsaker.

Anbefaling:
Alle patologiavdelingene må rapportere antall mottatte prøveglass og korrelere innholdet i disse med klinisk beskrevne polypper/lesjoner/annet. I svarrapporten må det gis separate diagnoser for hver enkelt klinisk beskrevet polypp/lesjon/annet.

Når den årlige kvalitetsrapporten foreligger må de enkelte patologiavdelingene vurdere hvordan deres tall for fordeling av ulike typer diagnostiserte polyppene/lesjonene ligger i forhold til det nasjonale gjennomsnittet, og finne ut om det er behov kalibrering på enkeltperson- eller avdelingsnivå.

3. Standardisering

Ved mottak av prøver til patologiavdelingene bør behandlingen være mest mulig ensrettet:

• Standardiserte prosedyrer med hensyn til behandling av vevsmaterialet og beskjæring er laget av arbeidsgruppen (Vedlegg 1 og 2)
• Hver enkelt patologiavdeling må ha implementert disse prosedyrene før mottak av prøver fra Tarmscreeningprogrammet.

For å oppnå en mest enhetlig nasjonal diagnostikk anbefaler arbeidsgruppen at alle patologer som skal delta må gjennomgå en standardisert utdanning. Den enkelte patologen må i kompetanseportalen vise til:

• Gjennomført e-læringsprogram
• Gjennomført nettbasert test

Maligne diagnoser malignitetsbekreftes etter lokale prosedyrer. Kodingen må være mest mulig enhetlig:

• Alle avdelingene som deltar i det nasjonale Tarmscreeningprogrammet, må ha implementert den nyeste versjonen av NORPAT (Norsk patologikodeverk).

4. Informasjon om prøvemateriale

Det er viktig at det til hver screeningundersøkelse foreligger adekvat informasjon fra rekvirent. Det forutsetter en nøyaktig og komplett utfylt rekvisisjon som ivaretar god dokumentasjon av pasientdata, kliniske opplysninger og funn ved koloskopi.

Rekvisisjonen må inneholde:

• Merking med Tarmscreeningprogrammet eller godkjent kortversjon, og bør ideelt sett merkesmed NORPAT kode P06020. Ved elektronisk rekvirering bør NORPAT-kode P06020 angis.
• HPR nummer og navn til rekvirerende lege, identifisering av ansvarlig institusjon/helseforetak, og lokalisasjon med adresse av enhet hvor undersøkelsen er utført og svarrapporten skal sendes.
• Pasientopplysninger («navnelapp»).
• Tidspunkt for undersøkelsen (dato og klokkeslett).
• Hastegrad (CITO dersom mistanke om malignitet).
• Klinisk informasjon.
• Beskrivelse av prosedyre og funn ved endoskopi med eventuell kopi av endoskopirapporten/foto av identifiserte lesjoner.

Hver enkelt polypp/lesjon legges i eget glass med tilstrekkelige mengder fiksativ (buffret formalin) og med tilfredsstillende merking i henhold til rekvisisjon og endoskopirapporten (inklusive «navnelapp»). For hver polypp skal det oppgis følgende informasjon:

1. Polyppens/lesjonens lokalisasjon
2. Polyppens/lesjonens størrelse (største diameter)
3. Endoskopisk uttaksmetode
4. Polyppens/lesjonens makroskopisk utseende
5. Endoskopisk vurdert radikalitet (komplett fjern/ikke komplett fjernet/kun biopsert)
6. Klinisk diagnose/problemstilling (hvis relevant)

For informasjonsenhetene 1-5 skal strukturerte data i en elektronisk rekvisisjon brukes. Om det ikke er støtte for elektronisk rekvirering, skal standardfraser brukes i rekvisisjon. Eventuelt kan endoskopirapporten sendes som vedlegg til papirrekvisisjonen. Spesifikasjon for informasjonselementene er gitt i vedlegg 1.

5. Preparathåndtering

Biopsier og små polypper/lesjoner (<3mm) bør ligge i fiksativ i minst 4 timer. Større /lesjoner (>3mm) bør ligge lenger i fiksativ som i praksis betyr «over natt» (12-24 timer). En bør unngå at vevsmaterialet ligger lenger enn over en helg (3 dager) hvilket innebærer at alt materiale bør være prosessert i løpet av 3-4 kalenderdager. For lang fikseringstid vil kunne redusere muligheten for optimal bruk av evt. spesialundersøkelser (immunhistokjemi, DNA-/RNA-undersøkelser med mer).

• Vurdering av størrelse: Polyppens/lesjonens størrelse måles ved den endoskopiske undersøkelse. Likevel er det praksis at patologen eller bioingeniøren angir størrelse på mottatt vev ved den makroskopiske undersøkelsen. Dette målet angis helst i tre dimensjoner, og man runder av til nærmeste millimeter; lengden og bredden på evt. stilk måles også. I tilfeller hvor polyppen/lesjonen er fjernet med «piecemeal»-teknikk (i flere deler) er det ikke mulig å gi et sikkert mål på størrelse, men det bør angis at mengde materialet kan passe med størrelse oppgitt av endoskopøren samt antall mottatte vevsbiter; ved opptil 5 vevsbiter angis største diameter av hver vevsbit separat, ved ≥ 5 vevsbiter angis diameteren på minste og største vevsbiten.
• Makrobeskjæring av polypper og lesjoner iht. erfaringer fra pilotprosjektet for nasjonal tarmscreening i Norge og internasjonale retningslinjer, se Vedlegg 2 2,10,11.
• Snitting av innstøpt vevsmateriale iht. erfaringer fra pilotprosjektet for nasjonal tarmscreening i Norge og internasjonale retningslinjer, se Vedlegg 3 12,13.

6. Klassifikasjon av polypper/lesjoner/adenomer

Ved mikroskopisk undersøkelse vurderes og klassifiseres polypper, lesjoner og svulster i henhold til den gjeldene tumorklassifikasjonen fra WHO.1 Sagtakkete polypper/lesjoner og konvensjonelle adenomer representerer hovedgruppene av diagnostiske entiteter som vil mottas fra Tarmscreeningprogrammet.

6.1 Sagtakket polypp, lesjon og adenom

I den nyeste WHO-klassifikasjonen av svulster i gastrointestinaltraktus går man inn for å bruke begrepet «bredbaset sagtakket lesjon» i stedet for «bredbaset sagtakket polypp» eller «bredbaset sagtakket adenom», bl.a. på grunn av at lesjonene ofte ikke fremstår som polypper ved den endoskopiske undersøkelsen samt at kun et fåtall viser cytologisk atypi ved den mikroskopiske undersøkelsen (14). En skjematisk presentasjon av utviklingsveiene for sagtakkete polypper, lesjoner og adenomer vises under.

Figur 1: Pai et al Modern Pathology 2019, Pai et al (WHO Classification 5th edition 2019).

6.1.1 Hyperplastisk polypp (HP)

Hyperplastiske polypper er sagtakkete polypper uten dysplasi og/eller avvikende kryptarkitektur av typen som kreves for å diagnostisere bredbasede sagtakkete lesjoner. De er vanligvis små og risikoen for kreftutvikling i disse regnes som liten.

Den sagtakkete komponenten i hyperplastiske polypper sees maksimalt kun i luminale 2/3 av kryptene og den proliferative aktiviteten skal som regel kun foreligge i basis av kryptene. Hyperplastiske polypper deles på bakgrunn av mikroskopisk morfologi (og genetiske forandringer) inn i to undergrupper:
hyperplastisk polypp av mikrovesikulær type (MVHP) og hyperplastisk polypp av begercelletype (GCHP).

• Hyperplastisk polypp av mikrovesikulær type (MVHP) er de vanligst forkommende. Kryptene i disse har tydelige sagtakkinger i luminale 2/3 og sylinderepitelcellene som kler kryptene og overflaten utgjøres av en blanding av begerceller og sylinderepitelceller med mikrovesikler apicalt i cytoplasmaet. Figur 1A, illustrasjoner.
• Hyperplastisk polypper av begercelletype (GCHP) er ofte små og sagtakkingen sparsom og overfladisk. Mucosa er tykkere enn i tilliggende normal tykktarmslimhinne og kryptene har økt kaliber og fremstår dilaterte mot lumen. Polyppene kan være vanskelig å skille fra normal og hyperplastisk tykktarmslimhinne. Figur 2A, illustrasjoner.

De hyperplastiske polyppene utgjør antageligvis rundt 30 % av alle polyppene i tykktarmen 15 og de fleste påvises i distale kolon og rektum.16,17 Mutasjoner i BRAF og KRAS antas å være årsak til utviklingen av henholdsvis hyperplastisk polypp av mikrovesikulær type (MVHP) og hyperplastisk polypp av begercelletype (GCHP) (18).
Hyperplastiske polypper - henholdsvis MVHP og GCHP kan til dels hhv. representere forstadier til bredbaset sagtakket lesjon og tradisjonelt sagtakket adenom. Se figur 1.

6.1.2 Bredbaset sagtakket lesjon (BSL)

BSL skiller seg fra MVHP i form av endret kryptarkitektur og utvidet proliferasjonssone:

• Asymmetrisk dilatasjon av kryptbasis (basale ⅓)
• Horisontal vekst langs muscularis mucosae (fasong som en støvel eller et anker)
• Sagtakkinger som involverer kryptbasis (basale ⅓)
• Utvidet proliferasjonssone (høyere i krypten og/eller i områder med horisontal vekst langs muscularis mucosae)

≥1 krypt med morfologisk overbevisende endret kryptarkitektur er tilstrekkelig for å stille diagnosen BSL.

Forgrenede krypter kan også sees i MVHP og symmetrisk kryptdilatasjon kan sees i GCHP, og disse trekkene er således ikke nok til å stille diagnosen BSL.

Andre forandringer som sees ved BSL, men som ikke er nødvendige eller spesifikke for diagnosen er:

• Herniering av krypter gjennom muscularis mucosae, gjerne ned i submukosale lymfoide aggregater (må ikke forveksles med infiltrerende vekst).
• Perinevrinom (kollagen og proliferasjon av regelmessig spolformede celler i lamina propria).
• Regelmessige fettceller i lamina propria.

Forekomst av BSL varierer mellom ulike studier fra rett over 3 % til nærmere 15%. Lesjonene er hovedsakelig lokalisert til proksimale del av tykktarmen.15,17,19 Mutasjon i BRAF antas å være primær årsak til at disse oppstår,20 men i motsetning til MVHP kan de utvikle hypermetylering av gener og dysplasi (cytologisk atypi og ytterligere avvikende kryptarkitektur). BSL har således et større malignitetspotensiale enn hyperplastiske polypper.

6.1.3 Bredbaset sagtakket lesjon med dysplasi

Dysplasi i BSL (BSLD) kan ha et heterogent utseende som kommer til uttrykk ved endret kryptarkitektur og endre cellemorfologi. Liu et al har foreslått en oppdeling i fire morfologiske typer21 (se bilder i artikkelen som refereres); «Minimal deviation», sagtakket, adenomatøs, og ikke videre klassifiserbar dysplasi. Uttrykk av MLH1 er vanligvis til stede i den sagtakkete og adenomatøse typen av dysplasi, men MLH1-uttrykket er oftest tapt i de to andre subtypene av dysplasi.

For diagnosen BSLD er det ikke nødvendig å angi typen av dysplasi som foreligger, og det sees ofte flere morfologiske varianter av dysplasi i samme lesjon. De dysplastiske områdene er vanligvis skarpt avgrenset fra de ikke dysplastiske områdene. Tap av MLH1 ekspresjon ved immunhistokjemisk undersøkelse (pga. hypermetylering av MLH1) kan være til hjelp og ansees nødvendig for å stille diagnosen «minimal deviation»-dysplasi.21,22 Figur 3, illustrasjon.

Det kan i BSL sees overfladiske områder med sylinderepitelceller med eosinofilt cytoplasma og TSA kan også utvikles i BSL. Funn av slike forandringer skal ikke oppfattes som dysplasi.21

WHO anbefaler at dysplasi i BSL ikke graderes. Graderingen av dysplasi i BSL er på bakgrunn av overnevnte heterogenitet vanskelig reproduserbar og da BSLD i seg selv bør oppfattes som en klinisk avansert lesjon kan f.eks. angivelse av lavgradig dysplasi gi en falsk trygghet med hensyn på videre oppfølging av pasientene (21).

Anbefaling:
Bredbaset sagtakket lesjon uten dysplasi angis i diagnosen og det kodes med NORPAT-kode (M82140).
Bredbaset sagtakket lesjon med dysplasi angis i diagnosen og det kodes med NORPAT-kode (M82142). Grad av dysplasi angis ikke.

6.1.4 Tradisjonelt sagtakket adenom (TSA)

Disse er vanligvis lokaliserte i distale del av kolon og rektum23 og fremstår der ofte som store protruerende polypper. De proksimalt lokaliserte TSAene er ofte flate eller bredbasede og kan likne på BSL ved den endoskopiske undersøkelsen. Figur 4, illustrasjon.

De mest spesifikke morfologiske trekkene til TSA er:

• Spalteformede sagtakkinger som likner de som sees i normal tynntarmsmucosa.
• Høye sylinderepitelceller med tydelig eosinofilt cytoplasma og blyantliknende kjerner med sentrum lokalisert i midtre del av cytoplasmaet.

Ektopiske kryptfoci er epiteliale knopper som ikke er lokalisert i basis av kryptene eller forankret til muscularis mucosae. Ektopiske kryptfoci sees alltid langs de villøse projeksjonene i protruerende distalt lokaliserte TSA, men kun sjeldent i flate eller bredbasede TSA. Ektopiske kryptfoci kan også sees i konvensjonelle adenomer og er således ikke i seg selv tilstrekkelige eller nødvendige for å stille diagnosen TSA.

TSA inneholder som regel sparsomme mengder begerceller, men en mucinrik (begercellerik) type er beskrevet (24).

TSA kan også, slik som BSL, utvikle adenomatøs dysplasi eller sagtakket dysplasi, noe som sannsynligvis er uttrykk for en mer avansert lesjon enn TSA uten dette. Dysplasigraden i TSA angis som lavgradig eller høygradig, og TSA uten utviklet adenomatøs eller sagtakket dysplasi har per definisjon lavgradig dysplasi.

TSA med mutasjon i KRAS-genet antas utviklet fra GCHP og TSA med mutasjon i BRAF-genet antas utviklet fra BSL. TSA med andre mutasjoner enn KRAS og BRAF er også beskrevet.23,25,26 TSA kan utvikle seg til karsinomer gjennom mutasjoner i ulike signalveier som TP53-mutasjoner og WNT-aktivering.

6.1.5 Uklassifiserbart sagtakket adenom

Enkelte adenomer kan være vanskelig å klassifisere som enten konvensjonelle adenomer med sagtakkinger eller tradisjonelle sagtakkede adenomer med adenomatøs dysplasi. Sagtakket adenom hører hjemmet i denne diagnosegruppen (27).

6.1.6 Sagtakket lesjon med overgang til karsinom

20-30 % av alle karsinomene i kolon og rektum antas å ha utgått fra sagtakkete adenomer eller lesjoner. Mekanismen for utviklingen av adenokarsinom er for BSL i stor grad hypermetylering. 22 Dette kan gi mikrosatelittinstabilitet (MSI) dersom metyleringen foreligger i MLH1 promotoren. Uttalt metylering (CIMP; CpG island methylator phenotype) sees ofte ved utvikling av dysplasi. Mutasjoner som gir økt aktivering i viktige signalveier samt mutasjoner i TP53 er vist hos både BSL og TSA.

6.2 Sagtakket polypose

I henhold til gjeldende tumorklassifikasjonen fra WHO defineres de kliniske kriteriene for «sagtakket polypose-syndrom» på følgende måte:

1. ≥ 5 sagtakkete lesjoner/polypper proksimalt for rektum hvor alle er ≥ 5 mm i størrelse og hvorav ≥ 2 er ≥10 mm i størrelse
2. > 20 sagtakkete lesjoner/polypper uavhengig av størrelse i hele tykk- og endetarmen hvorav ≥ 5 er lokalisert proksimalt for rektum.

Alle typer sagtakkede polypper/lesjoner/adenomer (HP, uklassifiserbar sagtakket polypp uten dysplasi, BSL, TSA og uklassifiserbart sagtakket adenom) medregnes og den tellende summen av polypper, lesjoner og/eller adenomer kan akkumuleres over flere endoskopiske undersøkelser. Et av to oppfylte kriterier er nok for å kunne stille diagnosen «sagtakket polypose-syndrom». Hvilket av kriteriene som er oppfylt rapporteres i patologisvaret og NORPAT-kode M8213P benyttes ved rapporteringen.

6.3 Adenom

Adenomer er premaligne neoplasier som per definisjon viser dysplasi. Flere ulike parametere er viktige ved vurdering av adenomer med tanke på videre oppfølging av pasientene.

6.3.1.Størrelse

Adenomer med en størrelse på ≥ 10 mm ansees som avanserte adenomer og plasserer pasienten i en høyrisikogruppe.28 Endoskopøren måler polyppene før fjerning og polyppen måles igjen ved makrobeskjæring og evt. ved den mikroskopiske undersøkelsen; det er rimelig godt samsvar mellom makroskopiske og mikroskopiske målinger gitt at adenomet er mottatt i sin helhet (29).

6.3.2 Villøsitet

Adenomer klassifiseres etter grad villøs arkitektur. Reproduserbarheten vurdert med «interobserver»-enighet er lav 30, men fortsatt deler man inn adenomene i tre grupper:

• Tubulære adenomer (< 25 % villøse strukturer)
• Tubulovilløse adenomer (25-75 % villøse strukturer)
• Villøse adenomer (> 75 % villøse strukturer)

Villøse strukturer fremstår i histologiske snitt som fingerlignende projeksjoner kledd av dysplastiske sylinderepitelceller. Selv om villøse strukturer på snitt likner villi i tynntarmsmucosa representerer de i realiteten tynne skiver kledd av neoplastiske sylinderepitelceller med karførende kjerner av lamina propria. Villøse strukturer kan utgå fra alle nivåer i et adenom; det er ikke et krav at de utgår fra basis av lesjonen (WHO 1976). Figur 5, illustrasjoner.

Kun i polyppektomipreparatet kan man klassifisere adenomer som tubulære, tubulovilløse eller villøse. Det forventes at om lag 75 % av alle adenomene som vil foreligge hos den screenede populasjon blir klassifisert som tubulære.

6.3.3 Dysplasi i adenom

Adenomer har per definisjon enten lavgradig og/eller høygradig dysplasi (begrepene carcinoma in situ/intramucosalt carcinom skal ikke brukes) og angivelsen av dysplasigraden i et adenom baseres på området med de mest uttalte dysplasiforandringene. Figur 6, 7 og 8, illustrasjoner.

Både i WHO-klassifikasjonen og i andre publikasjoner beskrives kun de histomorfologiske forandringene som kreves for å kunne stille diagnosen høygradig dysplasi i adenomer (31-33). Høygradig dysplasi er karakterisert ved funn av signifikante arkitektoniske og cytomorfologiske forandringer:

A. Arkitektoniske forandringer ved høygradig dysplasi: Komplekse kjertelformasjoner (økt kjerteltetthet, kribriform kjertelarkitektur, mikropapillære formasjoner) og intraluminale nekroser
B. Cytomorfologiske forandringer ved høygradig dysplasi: Betydelig tap av kjernepolarisering, forstørrede kjerner med vesikulært kromatinmønster og prominente nukleoler, rikelig med dels atypiske mitoser.

6.4 «Avanserte» adenom

Begrepet avansert adenom er en klinisk betegnelse og brukes om adenomer med størrelse ≥10 mm, tilstedeværelse av vesentlig villøs arkitektur (tubulovilløse og villøse adenomer) og/eller høygradig dysplasi.

6.5 «Avansert» sagtakket lesjon

Kunnskapen om sagtakkete polypper/lesjoner er ennå ufullstendig, men ifølge den Europeiske Endoskopiorganisasjonen (ESGE) ansees pasienter med sagtakkete polypper/lesjoner med størrelse ≥10 mm og/eller dysplasi å være i høyrisikogruppen.34 Dette er også gjengitt i Handlingsprogram for tykk- og endetarm.35 Tarmscreeningprogrammet har definert hyperplastiske polypper, uklassifiserbare sagtakkede polypper uten dysplasi, bredbasede sagtakkete lesjoner og tradisjonelle sagtakkete adenomer som avanserte sagtakkede lesjoner når de enten måler ≥10 mm eller har dysplasi (jf. kapitelet om monitorering og kvalitetssikring).

Begrepene «avansert adenom» og «avansert sagtakket lesjon» benyttes ikke av patologer, og skal ikke angis i patologisvarene.

7. Ikke-neoplastiske epiteliale polypper/lesjoner og andre funn

Det henvises til lærebøker i patologi når det gjelder kriterier for klassifikasjon av hamartomer, ikke-neoplastiske epiteliale polypper/lesjoner med mer. Se vedlegg 6 og 7 for NORPAT-koding.

Pasienter med kronisk inflammatorisk tarmsykdom vil kunne utvikle polyploide inflammatorisk tarmsykdomsassosierte dysplasier, men også sporadiske adenomer. Denne pasientgruppen vil vanligvis ikke bli inkludert i screeningprogrammer for tykk- og endetarmen da de følges opp med regelmessige endoskopiske undersøkelser.

8. Diagnostikk av invasive neoplasier (karsinomer)

Det vil forekomme tilfeller av nyoppdaget kreft i Tarmscreeningprogrammet. Om kliniker har mistanke om malignitet vil dette normalt være angitt på rekvisisjon som også bør være merket med «CITO» og «pakkeforløp kreft».

Avgjørende for å kunne stille en karsinomdiagnose er at det påvises sikker gjennomvekst av muscularis mucosae/infiltrasjon i submucosa. Dersom dette ikke lar seg avgjøre på snitt(ene) kan vekst av atypisk kjertelvev tett opp til/i nivå med store kar (vener og arterier) og desmoplastisk stromareaksjon benyttes som surrogatmarkører. Ved mistanke om, men ikke sikkert morfologisk bekreftet, karsinomutvikling må dette meddeles rekvirenten i fritekstfeltet.

8.1. Karsinom i lesjoner og adenomer

I enkelte tilfeller vil det foreligge karsinomutvikling i adenomer, tradisjonelle sagtakkete adenomer og bredbasede sagtakkete lesjoner. Begrepet «malign polypp» kan da benyttes av klinikere, men skal ikke brukes av patolog eller angis i patologisvaret.

Ved klinisk eller makroskopisk mistanke om karsinomutvikling i en polypp er det viktig at reseksjonsrendene sikres fremstilt på best mulig måte ved den makroskopiske undersøkelsen; reseksjonsforholdene kan være avgjørende for om pasienten kan ansees som ferdigbehandlet etter polyppektomien eller om det må utføres en formell tarmreseksjon. Makroskopisk undersøkelse og beskjæring av polypper/lesjoner ≥ 10 mm bør derfor utføres av lege eller bioingeniør med nødvendig opplæring i beskjæring av polypektomipreparater.

Oftest foreligger varmeskade etter diatermi i reseksjonsranden til store polypper (>10 mm) og tusjing av reseksjonsrendene til disse er derfor ikke nødvendig. Mindre polypper er ofte fjernet ved kald slynge eller evt. «biopsert bort» og vil derfor ikke ha diatermiskade i reseksjonsranden. Da disse sjelden representerer signifikant patologi og tusjing av disse er vanskelig (det blir ofte mye søl på polyppen utenfor reseksjonsranden) ansees ikke tusjing som nødvendig.

Momenter ved rapportering av polypper med pT1 adenokarsinom (36):

• Polypptype karsinomet utgår fra (WHO, 2019)
• Tumors histologiske type (WHO, 2019)
• Tumorgrad (WHO, 2019)
• Lokalisasjon
• Dybde på submukosal infiltrasjon (målt fra muscularis mucosae)
• Tumorinfiltrasjon i lymfe- og/eller blodkar
• Tumor budding (TB)
• Perineural infiltrasjon
• Avstand til reseksjonsrendene for dysplasi og karsinom

I tillegg til momentene over vil man ofte angi tumorinfiltrasjon i stilkede adenomer i henholde til Haggitt 37 og bredbasede/flate adenomer/lesjoner i henhold til Kikuchi (38).

Haggitt-nivået i stilkete adenomer kan ha begrenset verdi ved vurdering av polyppektomipreparater dersom man ikke får fremstilt kjernen i polypphodet tilstrekkelig.

Figur 2A: Hagitt-klassifisering

Sikker angivelse av Kikuchi-nivået forutsetter at man har fremstilt hele submucosa samt øvre deler av muscularis propria. Klinikerne etterspør gjerne sm-nivå selv om det ofte ikke er mulig å sikkert angi dette i polypektomipreparater (muscularis propria er ikke med i preparatet).

Figur 2B: Sm klassifisering

Spesifikk måling av submukosal infiltrasjon i flate lesjoner er en tilleggsparameter som kan være viktig når kliniker skal kunne beregne risikoen for lymfeknutemetastaser og/eller resttumor samt avgjøre nødvendigheten for evt. formell tarmreseksjon eller ytterligere endoskopisk behandling. Man finner i nyere litteratur at dyp submukosal infiltrasjon (DSI) alene kanskje ikke er en selvstendig prognostisk markør med tanke på lymfeknutemetastaser på lik linje med differensieringsgrad, TB og lymfekarinfiltrasjon (39).

I enkelte tilfeller kan det være vanskelig å måle dybden på submukosal infiltrasjon på grunn av for eksempel suboptimalt orientert biopsimateriale (40). I utgangspunktet måles dybden fra muscularis mucosae, men dersom denne ikke er fremstilt måles dybden fra toppen av polyppen som vist i Figur 3.

Figur 3: Måling av submukosal infiltrasjon, justert figur ad modum Japanese Society of Cancer of the Colon and Rectum (41).

Beskrivelse av «tumor budding» (TB, enkeltliggende eller små grupper av 4 eller færre celler i invasiv front av tumor) er anbefalt ved rapportering av tykk- og endetarmskreft. International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016 fremhever at TB er en uavhengig predikter for lymfeknutemetastaser ved pT1-tumores 42 og Collage of American Pathologists (CAP) har TB i templaten sin for rapportering på biopsier fra tykk- og endetarmskreft.

I det britiske screeningprogrammet avventes rapportering av TB til man har validert nytten i screeningprogram (2). International Collaboration on Cancer Reporting angir at TB nok bør tas med i en svarrapport, men er fortsatt en NON-CORE parameter. (http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/digestive-tract/colorectal-excisional-biopsy-polypectomy-tnm8).

En konsensusstudie (Delphie, 2021) anbefaler at TB rapporteres ved T1 tumorer ettersom lav grad av TB (Bd1, se under) uten andre risikofaktorer gjør at man oppfatter sjansen for lymfeknutemetastaser som svært lav (43).

For TB anbefales en tredelt score i ett «hot spot» 20X synsfelt (0.785 mm2).

• 0-4 buds; lav grad av budding (Bd1)
• 5-9 buds; intermediær grad av budding (Bd2)
• ≥10 buds; høy grad av budding (Bd3)

I to meta-analyser har man funnet at infiltrasjon i lymfekar kan predikere senere funn av lymfeknutemetastaser.44,45 Det er ønskelig at man skiller mellom infiltrasjon i lymfekar og vene dersom dette er mulig.

Anbefaling:
Ved funn av karsinom i polypper anbefales rapportering etter mal.

9. Pseudoinfiltrasjon

I store og stilkete adenomer, spesielt de som er fjernet fra kolon sigmoideum, ser man relativt hyppig herniering av adenomvev ned i submukosa. Dette betegnes som «pseudoinfiltrasjon» og må ikke forveksles med reell infiltrasjon. Fenomenet har bakgrunn i mekanisk påvirkning på adenomet som fører til herniering av dette ned i submucosa. Morfologisk er pseudoinfiltrasjon ofte ledsaget av fersk eller gammel blødning (hemosiderinholdige makrofager) forårsaket av torkvering av polyppstilken. I enkelte tilfelles kan det være vanskelig å skille reell infiltrasjon fra pseudoinfiltrasjon, men fersk eller gammel blødning, lamina propria rundt det atypiske kjertelvevet, fravær av desmoplastisk stromareaksjon og cytomorfologisk likt adenomvev i mucosa og submucosa er til hjelp.

10. Standardisert og strukturert svarrapportering

10.1 Forklaring av sentrale begrep

10.2 Standardiserte svarrapporter med strukturerte data

Det er et ønske både fra klinikere, patologer og Kreftregisteret at man får et «sømløst» system med standardiserte rekvisisjoner og svarrapporter med strukturerte data der det er hensiktsmessig. Strukturerte data er søkbare og vil
umiddelbart og enkelt kunne gjenbrukes til kvalitetsarbeid og epidemiologiske studier. Spesifikasjon for et strukturert datasett for patologi innen tarmscreening er utarbeidet, og finnes på Kreftregisterets nettside: https://www.kreftregisteret.no/screening/Tarmscreening/Tarmscreening_helsepersonell/opplaring/Kvalitetsmanual/

10.3 Overgangsløsning: Standardiserte svarrapporter med strukturert tekst

Det er per i dag avhengig av de elektroniske journalsystemene og andre forhold, i hvilken grad en strukturering av data i henhold til spesifikasjonen vil kunne oppnås. I tilfelle en fullstendig strukturering ennå ikke er mulig, anbefales det en midlertidig overgangsløsning. Anbefalt overgangsløsning er å bruke strukturerte tekster og å tilby vurderende patolog riktig utvalg av NORPAT-koder (for koder se kapittel 12). Dette vil gi en mest mulig likelydende besvarelser fra alle laboratoriene og gjøre det enklere med registrering av og tilbakemelding på resultater til den enkelte patologiavdelingen.

Det finnes forskjellige løsninger for bruk av strukturert tekst (sjekklister, standardtekster, frasekoder). Både klinikken og patologiavdelingene har ofte fra før etablerte løsninger for strukturerte tekster både ved rekvisisjon og svarrapport. Det er viktig at utformingen av malene for strukturerte tekster i kontekst av Tarmscreeningprogrammet baserer seg på samme spesifikasjon som for strukturerte data. I enkelte felt kan det imidlertid være hensiktsmessig å redusere detaljering av opplysningene for å holde arbeidsomfanget for patologer innenfor håndterbare rammer. For nå gjelder dette for angivelse av lokalisasjon hvor det kan være hensiktsmessig å bruke generelle koder (eks. T67010 kolon).

Eksempler på diagnoser i en svarrapport med strukturert tekst er gitt nedenfor.
Strukturert tekst bør skrives med forhåndsdefinert struktur der patologen setter inn tekstbyggesteiner som i eksemplene under er markert med forskjellige farger. Fargelagte ord er kodetekster fra NORPAT, der blått er prøvemateriale (i fravær av synoptisk rapportering angis ikke type prøvemateriale i svaret),grønt lokalisasjon,rødt diagnose og lilla vurdering av reseksjonsrand. Les mer i vedlegg 4.

Anbefaling:

Det anbefales bruk av standardiserte svarrapporter med strukturerte data i henhold til gitt spesifikasjon. Som overgangsløsning kan strukturert tekst i henhold til gitt spesifikasjon benyttes.

11. Koding

NORPAT er forkortelsen for Norsk patologikodeverk. Dette er en systematisk samling av koder som benyttes i første rekke av patologilaboratoriene. Kodeverket brukes også i rettspatologien samt for innrapportering til Kreftregisteret og i biobankarbeid. Kodeverket er en revisjon av Den norske SNOMED for patologi fra 2002. Utvalget av koder er besluttet av Den norske patologforening. Direktoratet for e-helse har sekretariatsfunksjon. NORPAT representerer en begynnelse på å lage et enhetlig patologikodeverk, sist oppdatert i mars 2023. Prosedyreliste for koding og forslag til koder som vedlegg 5, 6 og 7.

12. Vedlegg

Vedlegg 1: Informasjon om prøvemateriale

Vedlegg 2: Prosedyre for beskjæring av polypper

Vedlegg 3: Prosedyrer for snitting av polypper

Vedlegg 4: Veiledning for besvarelse av polypper

Vedlegg 5: Prosedyrer ved koding

Vedlegg 6: Aktuelle koder for prøver innenfor tarmscreening

Vedlegg 7: TNM 8 klassifikasjon for adenokarsinom i tykk- og endetarm

Vedlegg 8: Illustrasjoner