2. Livmorhalskreft og Humant papillomavirus

Livmorhalskreft og Humant papillomavirus (HPV); årsak, forekomst, dødelighet, etologi, tester og vaksine


Utarbeidet av:
Christine Jonassen Sykehuset Østfold
Irene Kraus Christiansen AHUS
Ameli Tropé Livmorhalsprogrammet

Revidert: August 2019

 

Innhold i kapittel 2:

2.1 HPV etiologi i livmorhalskreft
2.2 Patogenese (fra infeksjon, til celleforandring og til livmorhalskreft)
2.3 Forekomst av livmorhalskreft og forstadier
2.4 Overlevelse og dødelighet ved livmorhalskreft
2.5 Bruk av HPV-test i kreftforebygging
  2.5.1 Prinsipper ved HPV-tester
  2.5.2 HPV-testing i Livmorhalsprogrammet
2.6 Vaksiner mot HPV
  2.6.1 Vaksinering i Norge
  2.6.2 Nasjonal oppfølging av HPV-vaksinasjonsprogrammet
  2.6.3 HPV-infeksjon er meldingspliktig sykdom i Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS)
2.7 Referanser

 

 

2. Humant papillomavirus (HPV) og livmorhalskreft; etiologi, forekomst, HPV tester og vaksine


2.1 HPV etiologi i livmorhalskreft
Vedvarende infeksjon med visse typer HPV er en forutsetning for utvikling av første trinn i en rekke celleforandringer som kan føre til livmorhalskreft(1, 2). HPV kan påvises hos nesten alle kvinner med livmorhalskreft. Av de over 200 ulike og fullstendig karakteriserte HPV-genotypene, finnes det ca. 40 som infiserer anogenitalområdet. Av disse 40 klassifiseres 12 typer som høyrisiko HPV (HR-HPV) (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, og 59); en type som sannsynlig høyrisiko (HPV 68) og 12 typer som mulig høyrisiko (HPV 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97) med bakgrunn i deres karsinogene egenskaper(3). Andre HPV-typer som HPV 6 og 11 forårsaker utvikling av kjønnsvorter (kondylomer). På verdensbasis er de åtte vanligste HPV-typene assosiert med kreft i synkende rekkefølge; HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, og 35, og disse forårsaker ca. 90 % av alle tilfeller av livmorhalskreft(1).
Infeksjon med HPV er svært utbredt hos seksuelt aktive kvinner, spesielt i de yngste aldersgruppene, men en risiko for smitte på 70-80% i løpet av livet. De fleste HPV-infeksjoner, også med HR-HPV, er imidlertid forbigående, og vil ikke forårsake verken forstadier til kreft eller kreft.
Den lave andelen HPV-smittede kvinner som utvikler livmorhalskreft tyder på at det finnes tilleggsrisikofaktorer for kreftutviklingen. Disse faktorene er ikke fullstendig kartlagt, men omfatter både forhold hos viruset (varierende kreftfremkallende egenskaper hos de ulike virustypene og deres virusvarianter), og den smittede kvinnen (e. g. hormonell status, ko-infeksjoner i cervix med andre virus/bakterier, eller genetiske faktorer). Svekket immunforsvar hos kvinnen øker risikoen for persisterende infeksjon og dermed kreftutvikling, og det er også vist at røyking gir økt risiko for den hyppigste formen for livmorhalskreft(3).

2.2 Patogenese (fra infeksjon, til celleforandring og til livmorhalskreft)
Livmorhalskreft oppstår som oftest i eller nær transformasjonssonen på portio, i overgangen mellom plate- og sylinderepitelet, og utvikler seg via forstadier. De fleste tilfeller av livmorhalskreft er plateepitelkarsinomer (ca. 80 %). Adenokarsinomer (utspring fra sylinderepitel) utgjør i underkant av 20 % av tilfellene. Andre sjeldnere typer er adenoskvamøst karsinom og småcellet karsinom.
HR-HPV smitter de basale cellene i epitelet i livmorhalsen (figur 1) hvor de begynner  sin formeringssyklus ved å uttrykke lave nivåer av onkoproteinene E6 og E7 (figur 2), som stimulerer celledeling i det nederste laget av plateepitelet. Virusets ulike proteiner uttrykkes etter hvert som cellene differensierer. Det er kun i de øverste epitelcellene at overflateproteiner (L1 og L2) uttrykkes. Disse danner kappen på viruspartiklene og ledsages av en massiv replikasjon av det virale DNA-genomet (figur 2). Viruspartiklene skilles ut når de smittede cellene i det øverste epitellaget dør og utstøttes.
I noen tilfeller vedvarer infeksjonen, og ved utvikling av forstadier til kreft og kreft vil man se et unormalt høyt uttrykk av onkoproteinene E6 og E7 også i de øvre delene av epitelet. Denne utviklingen omtales som transformerende infeksjon.  Dette oppstår som oftest i transformasjonssonen i cervix. Overgangen flyttes ut på portio utenfor mormunnen i puberteten, og kjertelepitel som blir beliggende på ektocervix, blir gradvis omdannet til plateepitel ved metaplasi. Transformasjonssonen er området hvor metaplasien foregår og hvor det umodne epitelet er spesielt følsomt for HPV-infeksjon (figur 1 a og  1b). Overuttrykk av E6 og E7 er ofte et resultat av integrasjon av virusets DNA i det humane genomet. Viruset kan også vedvare som en latent infeksjon, som kan reaktiveres ved for eksempel immunsuppresjon.

Figur 1a:
Celletyper mottagelige for HPV infeksjon i cervix, og type infeksjon forårsaket av HPV. Regulering av virusets genuttrykk endres med egenskapene til de basale cellene og med hvilke område i cervix som smittes. Modifisert fra J. Viruses(4)

 

 

Figur 2.
Genomisk struktur for HPV 16 (modifisert fra en:wiki, Xmort)
    
Det tar som regel flere år for en HPV infeksjon å utvikle seg til alvorlige forstadier, selv om raskere forløp kan forekomme(5). De fleste forstadiene går tilbake av seg selv, og utvikler seg ikke videre til kreft. Risikoen for at alvorlige forstadier skal videreutvikle seg til kreft er på ca 30 %(6), og denne utviklingen tar oftest lang tid, mer enn 10 år.

 

2.3 Forekomst av livmorhalskreft og forstadier
Livmorhalskreft er den tredje hyppigste kreftformen blant kvinner på verdensbasis med ca. 529 000 nye tilfeller årlig(7). Forekomsten er høyest i deler av Afrika, Asia og Latin-Amerika. I Nord-Europa og Nord-Amerika er forekomsten relativt lav, noe som bl.a. kan ses i sammenheng med innføringen av organiserte screeningprogram i den industrialiserte delen av verden.

 Figur 3.
Aldersjustert insidensrate (per 100 00 W) av livmorhals i Norden 1962-2015 (5 års glatting av kurvene) (NORDCAN)


I Norge steg forekomsten av livmorhalskreft til midt på 1970-tallet (figur 3). Siden har forekomsten vært avtagende. Dette faller sammen med den økte celleprøvetakingen som skjedde samtidig. Senere har forekomsten ikke falt så mye som i de øvrige nordiske landene, sannsynligvis fordi man i Norge ikke fikk innført organisert screening på landsbasis før i 1995. Rundt 1990 stoppet nedgangen i forekomsten opp, trolig pga. en økt smittesrisiko i yngre fødselskohorter(8).
Livmorhalskreft er en sykdom som også rammer relativt unge kvinner. Den aldersspesifikke forekomsten begynner å stige fra midt i 20-årene til en topp rundt 30-35 år (figur 4).

Figur 4.
Aldersspesifikk insidensrate (per 100 000) av livmorhalskreft i Norge 2011-2016

Deretter synker forekomsten, for så å stige igjen blant kvinner rundt 75 år. Denne aldersprofilen reflekterer underliggende årsaksfaktorer (HPV), pågående screeningaktivitet og kohortspesifikk risiko. I fravær av screening i Norge, ville forekomsttoppen først nåes rundt 45-50 år(9). Risikoen for å få livmorhalskreft før 75-årsalder er 0,9 %.

Det er gjort matematiske beregninger (modeleringsstudier) som tilsier at screening mot livmorhalskreft i Norge vil kunne forebygge 70 % av tilfellene av livmorhalskreft(10). Forekomsten av plateepitelkarsinom har vært avtagende (figur 3), og i perioden 1990-2004 avtok forekomsten med 31 % i Norge(11). Forekomsten av adenokarsinom derimot økte i samme periode, og kan synes upåvirket av screeningaktivitet(12).

I 2016 ble det diagnostisert 341 nye tilfeller av livmorhalskreft i Norge.

Ca. 55 % av disse tilfellene var blant kvinner under 50 år. I 2016 ble det diagnostisert ca.  6000 nye tilfeller av alvorlige forstadier (716 nye tilfeller av CIN2, 2 328 tilfeller av CIN3 og AIS. Se mer  Årsrapport 2016 fra Livmorhalsprogrammet.

 

2.4 Overlevelse og dødelighet ved livmorhalskreft
I Norge har dødelighetsraten av kreft i livmorhalsen avtatt med nesten 70 % fra slutten av 1950-tallet og frem til i dag. Nedgangen har vært stor i alle aldersgrupper. I 2016 døde 85 kvinner av sykdommen i Norge (Årsrapport 2016 fra Livmorhalsprogrammet).
Også i de øvrige nordiske landene har det vært en kontinuerlig nedgang i dødeligheten av livmorhalskreft(13). Dødeligheten frem til 1980-tallet falt imidlertid mindre i Norge enn i de andre landene, noe som langt på vei kan forklares med at vi ikke hadde noen organisert nasjonal screening, og forekomst av livmorhalskreft derfor ikke ble redusert til samme nivået som øvrige nordiske land(14). Prognosen for pasienter med denne kreftformen har vært tilnærmet lik i alle de nordiske landene i perioden 1964-2003(13).
Prognosen for pasienter med sykdommen er sterkt avhengig av utbredelsen på diagnosetidspunktet (figur 6). I Norge diagnostiseres over halvparten av tilfellene i stadium I, hvor prognosen er meget god. Prognosen er også avhengig av kvinnens alder. Kvinner over 50 år har en dårligere prognose enn yngre kvinner.
For kvinner med alvorlige forstadier som blir konisert, er overlevelsen 100 %.

 

Figur 6.
Femårs relativ overlevelse (%) for pasienter med livmorhalskreft etter stadium og diagnose­periode, 1969-2008 (Kreftregisteret)
* For 2012–16 the 5-year relative survival estimates are based on the period approach (observation window 2012–16)


2.5 Bruk av HPV-test i kreftforebygging
På grunn av årsakssammenhengen mellom HR-HPV og utvikling av forstadier til livmorhalskreft og kreft, er det utviklet en rekke HPV-tester for bruk i screening, og i oppfølging av kvinner etter konisering (test of cure).
Det har gjennom flere år pågått studier for å evaluere effekten av HPV-testing i screening. Disse studiene har vist at HPV-testing har høyere sensitivitet for å oppdage forstadier til livmorhalskreft enn cytologi, mens spesifisiteten avhenger av hvilke aldersgrupper som testes. Både sensitivitet og spesifisitet varierer med hvilken type test som benyttes (antall HPV-typer det testes for; DNA- eller mRNA-påvisning). Ved bruk i triage er HR-HPV-testing vist å være mer sensitiv, og minst like spesifikk som repeterte cytologiprøver, ved oppfølging av usikre celleforandringer (ASC-US) i alle aldersgrupper. HPV-testing kan i tillegg være egnet hos kvinner eldre enn 35 år, som oppfølging av lavgradige lesjoner (LSIL)(15, 16). Videre har flere randomiserte, kontrollerte undersøkelser vist at DNA-baserte HPV-tester egner seg i primærscreening for kvinner eldre enn 30-35 år, med den fordel at en negativ HPV DNA-test vil kunne gi grunnlag for å øke screeningsintervallet(17)
Ved bruk av HR-HPV test som test of cure er det vist at det er liten risiko for vedvarende forstadier eller residiv dersom HPV-testen er negativ et halvt til ett år etter behandling(18, 19).

2.5.1 Prinsipper ved HPV-tester

Det finnes flere HPV-tester som markedsføres i Norge. De er basert på hybridiseringsteknikker eller DNA- eller RNA-baserte amplifikasjonsteknikker, og har ulike egenskaper med hensyn til sensitivitet og spesifisitet for CIN2+ (20). De ulike tester kan være utviklet for ulike formål; herunder primærscreening, triage, oppfølging etter konisering, eller vaksineovervåking, med tilsvarende ulike egenskaper.

Alle HPV DNA-tester som er på markedet påviser minst 13 HR-HPV typer. Noen tester gir også informasjon om hvilke HPV-typer som finnes i celleprøven. Dette er ofte begrenset til vaksinetypene 16 og 18, men noen HPV-tester oppgir genotypeinformasjon på alle typene som påvises. Testene til bruk i vaksineovervåking har en lavere deteksjonsgrense enn DNA testene utviklet for klinisk bruk i screening.   

Det finnes også kommersielle mRNA HPV-tester som påviser uttrykk av virale onkogener E6/E7. Slike onkogener uttrykkes i store, påvisbare mengder i et relativt sent stadium av transformerende HPV-infeksjoner. mRNA-tester viser en høyere treffsikkerhet for tilstedeværelse av CIN2+ i cervix enn DNA-baserte tester(21, 22). For en HPV DNA test-negativ kvinne antas det imidlertid at det vil ta lenger tid til å utvikle forstadier til kreft og kreft enn for en mRNA test-negativ kvinne(23). Det er derfor viktig at HPV mRNA-tester valideres i longitudinelle studier før de eventuelt tas i bruk i screening for å sikre det mest adekvate trygge screenings/testintervallet hos test-negative kvinner.

 

2.5.2 HPV-testing i Livmorhalsprogrammet

Vedvarende infeksjon med høy risiko human papilloma virus (hrHPV) er en forutsetning for utvikling av livmorhalskreft, og HPV-test har blitt en viktig del av screeningprogrammet. HPV-test har hatt en sentral rolle som triage-test for kvinner med lavgradige celleforandringer siden 2005, og i 2015 ble det er det igangsatt en randomisert implementering av HPV-testing i primærscreening i fire fylker i Norge som bygger på evidens fra store internasjonale randomiserte studier (https://www.kreftregisteret.no/screening/livmorhalsprogrammet/Helsepersonell/HPV-i-primarscreening/).

På grunn av den relativt høye prevalensen av HPV-infeksjon i cervix, spesielt hos yngre kvinner, og den lave andelen av HPV-positive kvinner som utvikler behandlingstrengende lesjoner, stilles det krav til klinisk relevant terskel for test-positivitet for HPV-tester til bruk i cervixscreening. Samtidig er gevinsten med bruk av HPV-testing i screening/klinisk utredning høy negativ prediktiv verdi, med lav langtidsrisiko for utvikling av CIN2+.

 

I pilotprosjektet i fire prøvefylker, har kvinner mellom 34 og 69 år, født på partallsdato, fått tilbud om HPV-test siden tidlig 2015.  Internasjonale studier har vist at HPV-test er en mer sensitiv metode enn tradisjonell cytologi for å oppdage alvorlige celleforandringer. Implementeringen er monitorert og evaluert jevnlig, og basert på en rapport skrevet i juli 2017 (link) bestemte Helse- og omsorgsdepartementet HPV-screening til alle kvinner i Norge mellom 34-69 år. Prøvefylkene begynner med HPV-test som primærscreening for kvinner mellom 34 og 69 år i 2018, og resten av landet følger på fra 2019. HPV-screening for alle kvinner mellom 34-69 år skal være innført innen 1.januar 2022. Erfaringene viser at det er viktig med en trygg, gradvis og randomisert innføring av en ny screeningmetode.

Evidensen som ligger til grunn for bruk av HPV-testing i primærscreening er fremskaffet med noen få HPV DNA-tester med visse sensitivitets- og spesifisitetsegenskaper for klinisk sykdom med svært høy negativ prediktiv verdi(24). Det er utarbeidet internasjonale retningslinjer for validering av nye HPV DNA-tester som kommer på markedet til bruk i primærscreening basert på relativ sensitivitet og spesifisitet til den mest validerte kommersielle testen (Hybrid Capture 2- Qiagen)(25). Helsedirektoratet har nedsatt en gruppe som to ganger i året vurderer HPV-tester for bruk i primærscreening. Kravene som HPV-testene må oppfylle er beskrevet på Kreftregsiteret sine nettsider og ble publisert 1.februar 2018.

 Disse kravene vil revurderes hvert annet år, basert på ny tilgjengelig evidens.  

HPV test vil fortsatt benyttes som triage av kvinner i alderen 25-33 år med ASCUS/LSIL etter bestemt flytdiagram. Det vil også bli benyttet for kvinner i alderen 34-69 år som fremdeles får cytologi som primærtest i en overgangsperiode frem til 2022. Det finnes egne krav for HPV-tester som skal benyttes i triage, innført fra 01.01.2012, der HPV tester brukes til å foreslå trygg tilbakeføring av kvinner i 3-års screeningsintervall , og arbeidsgruppen nedsatt i Helsedirektoratet for vurdering av HPV tester i Livmohalsprogrammet vurderer tester til sekundærscreening.  

Koniserte kvinner følges opp med både HPV-test og cytologi som beskrevet i veileder for gynekologisk onkologi. Det er også åpnet for HPV-testing på visse kliniske indikasjoner i samråd mellom kliniker og patolog.

 

2.6 Vaksiner mot HPV

2.6.1 Vaksinering i Norge
Det er utviklet tre vaksiner mot HPV-infeksjon som er godkjent ved European Medical Agency, men kun to har markedsføringstillatelse i Norge. Vaksinene består av viruslignende partikler (L1 protein) fremstilt ved genteknologi og er typespesifikk. Vaksinene inneholder ikke virus-DNA og kan ikke gi HPV-infeksjon.

Alle vaksinene inneholder proteiner fra HPV 16 og 18, som er ansvarlig for mer enn 70 % av alle tilfellene av livmorhalskreft i Norge. Den ene vaksinen inneholder i tillegg proteiner fra HPV 6 og 11 som forårsaker ca. 90 % av kjønnsvortene. Og den tredje, inneholder i tillegg til de fire ovennevnte typer, HPV 31, 33, 45, 52 og 58.   Kliniske studier har vist at HPV-vaksinene er svært effektive til å forhindre vedvarende HPV-infeksjoner og forstadier til kreft i livmorhalsen og de ytre kjønnsorganer. Dette gjelder kvinner som ikke har HPV-infeksjon når de blir vaksinert(26). To av vaksinene er også effektive til å forhindre kjønnsvorter forårsaket av HPV 6 og 11(27).

Fra 2009 har HPV-vaksinen vært del av barnevaksinasjonsprogrammet og alle jenter i 7. klasse blir tilbudt HPV-vaksine gratis. HPV-vaksinen som ble benyttet i barnevaksinasjonsprogrammet i tidsrommet 2009-2017 beskytter mot de fire HPV-typene 6, 11, 16 og 18. HPV vaksinen som benyttes i barnevaksinasjonsprogrammet per i dag er Cervarix, som beskytter mot HPV 16 og 18, og er vist til å gi kryssbeskyttelse mot typer i nær slekt med disse to typer (28).  Første november 2016 ble det startet i tillegg et to-årig innhentingsvaksine-program, der jenter født etter 1991 tilbys HPV-vaksine gratis. Til dette programmet er det valgt divalent vaksine (Cervarix), som beskytter mot HPV type 16 og 18. Fra høsten 2018 stertet man tilby vaksine til gutter i 7. klasse.

 

2.6.2 Nasjonal oppfølging av HPV-vaksinasjonsprogrammet
I forbindelse med innføringen av HPV-vaksinen ble det opprettet et program for å følge med på vaksinasjonsdekning, effekt og bivirkninger.

For mer informasjon, se Nasjonal oppfølging av vak.sinasjons-programmet for HPV.

Alle HPV-vaksinasjoner i og utenfor barnevaksinasjonsprogrammet meldes til det nasjonale vaksinasjonsregisteret SYSVAK. Dette gjør det mulig å følge opp effekten av vaksinen over tid, både på befolknings- og individnivå. For å se på hvor god beskyttelse vaksinen gir mot forstadier til livmorhalskreft og livmorhalskreft, og hvor lenge effekten holder, sammenstilles data fra SYSVAK og Kreftregisteret.

Folkehelseinstituttet mottar og registrerer meldinger om mistenkte bivirkninger for alle typer vaksiner i samarbeid med Statens legemiddelverk.

HPV-vaksinasjon vil påvirke forekomsten av HPV i befolkningen. For å kunne si noe om vaksineeffekt, er det igangsatt en landsomfattende studie der man ønsker å kartlegge forekomsten av HPV-infeksjon hos unge kvinner før og etter vaksinasjon. Undersøkelsen vil kartlegge forekomst av HPV i urinprøver, som et tidlig mikrobiologisk endepunkt.

 

2.6.3 HPV-infeksjon er meldingspliktig sykdom i Meldingssystem for smittsomme sykdommer(MSIS)
I 2009 ble det av Helse- og omsorgsdepartementet satt et krav til langtidsoppfølging av HPV-vaksinens effekt på behandlingstrengende HPV-relaterte forstadier til kreft eller kreft i livmorhalsen, og hvor det var ønskelig med etablering av et system for obligatorisk HPV-testing og genotyping av histologisk materiale. I motsetning til andre vaksineforebyggbare sykdommer, tar det lang tid fra en person er utsatt for HPV-smitte til eventuell utvikling av sykdom (forstadier til kreft og kreft). Tidsintervallet kan være flere tiår. Vaksinen gis i dag til jenter og gutter i 7. klasse. Oppfølging av HPV-vaksinens effekt på forekomst av forstadier til kreft og kreft vil derfor ha et langsiktig perspektiv, anslagsvis frem til år 2040. HPV-vaksinene som benyttes i barnevaksinasjonsprogrammet og i innhentingsvaksinasjonsprogrammet beskytter mot HR typene HPV 16 og 18. Andre HPV-typer forårsaker de resterende 30 % av kreft-tilfellene. Under oppfølgingen av vaksinens effekt og mulig vaksinesvikt er det derfor viktig å kartlegge forekomsten av alle relevante HPV-typer, og endringer i forekomsten over tid.

En reduksjon i forekomst av HPV-typer som ikke er i vaksinen kan være uttrykk for en beskyttende effekt av vaksinen også for disse HPV-typene (såkalt kryssbeskyttelse). En reell økning i forekomst av andre typer HPV er ikke forventet, men vil være viktig å oppdage (såkalt type replacement).

Endringen i Forskrift om Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS-forskriften), som trådte i kraft 1. juli 2014, sikrer det nødvendige hjemmelsgrunnlaget for denne oppfølgingen. FHI er ansvarlig instans for vaksineovervåkningen.Kreftregisteret melder opplysninger til MSIS om pasienter som har fått påvist kreft eller forstadier til kreft forårsaket av HPV-infeksjon  (MSIS-forskriften § 2-3 siste ledd).

Fra 2017 vil et utvalg av prøver tatt fra kvinner i forbindelse med utredning kalles inn fra alle landets patologiavdelinger/laboratorier og analyseres for HPV ved Nasjonalt referanselaboratorium for HPV. MSIS-registeret skal også være tilknyttet biobank med humant biologisk materiale. FHI er ansvarlig for biobank tilknyttet MSIS. Pasienten har adgang til å reservere seg mot lagring av vevsprøven (MSIS-forskriften § 1-8a).

 


For mer informasjon:

Vaksine mot humant papillomavirus (HPV):
fhi.no

Vurdering av effekt av profylaktiske HPV-vaksiner:
kunnskapssenteret.no

Økonomisk evaluering av humant papillomavirus (HPV)-vaksinen:
kunnskapssenteret.no

 


 

2.7 Referanser

  1. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002;55(4):244-65.
  2.   Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. JPathol. 1999;189(1):12-9.
  3. Humans IWGotEoCRt. Biological agents. Volume 100 B. A review of human carcinogens. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2012;100(Pt B):1-441.
  4. Egawa N, Egawa K, Griffin H, Doorbar J. Human Papillomaviruses; Epithelial Tropisms, and the Development of Neoplasia. Viruses. 2015;7(7):3863-90.
  5. Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME, et al. Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. J Natl Cancer Inst. 2010;102(5):315-24.
  6. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008;9(5):425-34.
  7. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010;127(12):2893-917.
  8. Bray F, Loos AH, McCarron P, Weiderpass E, Arbyn M, Moller H, et al. Trends in cervical squamous cell carcinoma incidence in 13 European countries: changing risk and the effects of screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(3):677-86.
  9. International Agency for Cancer (IARC). Handbook of cancer prevention: cervix cancer screening. Lyon: IARC PRESS; 2005.
  10. Lonnberg S, Hansen BT, Haldorsen T, Campbell S, Schee K, Nygard M. Cervical cancer prevented by screening: Long-term incidence trends by morphology in Norway. Int J Cancer. 2015;137(7):1758-64.
  11. Haldorsen T, Skare GB, Steen R, Thoresen SO. [Cervical cancer after 10 years of nationally coordinated screening]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2008;128(6):682-5.
  12. Nygard JF, Skare GB, Thoresen SO. The cervical cancer screening programme in Norway, 1992-2000: changes in Pap smear coverage and incidence of cervical cancer. J Med Screen. 2002;9(2):86-91.
  13. Storm HH, Kejs AM, Engholm G, Tryggvadottir L, Klint A, Bray F, et al. Trends in the overall survival of cancer patients diagnosed 1964-2003 in the Nordic countries followed up to the end of 2006: the importance of case-mix. Acta Oncol. 2010;49(5):713-24.
  14. Laara E, Day NE, Hakama M. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organised screening programmes. Lancet. 1987;1(8544):1247-9.
  15. Group A-LTS. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. American journal of obstetrics and gynecology. 2003;188(6):1383-92.
  16. Arbyn M, Martin-Hirsch P, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Dillner J. Triage of women with equivocal or low-grade cervical cytology results: a meta-analysis of the HPV test positivity rate. J Cell Mol Med. 2009;13(4):648-59.
  17. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet. 2014;383(9916):524-32.
  18. Zielinski GD, Bais AG, Helmerhorst TJ, Verheijen RH, de Schipper FA, Snijders PJ, et al. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: review of the literature and meta-analysis. Obstetrical & gynecological survey. 2004;59(7):543-53.
  19. Kitchener HC, Walker PG, Nelson L, Hadwin R, Patnick J, Anthony GB, et al. HPV testing as an adjunct to cytology in the follow up of women treated for cervical intraepithelial neoplasia. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2008;115(8):1001-7.
  20. Szarewski A, Ambroisine L, Cadman L, Austin J, Ho L, Terry G, et al. Comparison of predictors for high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2008;17(11):3033-42.
  21. Haedicke J, Iftner T. A review of the clinical performance of the Aptima HPV assay. Journal of clinical virology : the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology. 2016;76 Suppl 1:S40-8.
  22. Sorbye SW, Fismen S, Gutteberg TJ, Mortensen ES, Skjeldestad FE. HPV mRNA Is More Specific than HPV DNA in Triage of Women with Minor Cervical Lesions. PLoS One. 2014;9(11):e112934.
  23. Meijer CJ, Berkhof H, Heideman DA, Hesselink AT, Snijders PJ. Validation of high-risk HPV tests for primary cervical screening. Journal of clinical virology : the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology. 2009;46 Suppl 3:S1-4.
  24. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. Bmj. 2008;337:a1754.
  25. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G, et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. International journal of cancer. 2009;124(3):516-20.
  26. GlaxoSmithKline Vaccine HPVSG, Romanowski B, de Borba PC, Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet. 2009;374(9706):1975-85.
  27. Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(5):325-39.
  28. Brotherton JML. The remarkable impact of bivalent HPV vaccine in Scotland. BMJ. 2019;365:l1375.