Tomosyntese - fremtidens screeningmetode for brystkreft?

Status: Avsluttet

To-Be-studiene bestod av to separate studier, To-Be 1 og To-Be 2, som hadde samme målsetting - å undersøke om det er hensiktsmessig å bruke tomosyntese som screeningmetode i Mammografiprogrammet.

To-Be 1 var den første randomiserte kontrollerte studien i verden som sammenlignet tidligindikatorer for tomosyntese og standard digital mammografi i screening. Hovedfunnet var at det ikke var noen endring i antall brystkreftkrefttilfeller oppdaget i tomosyntesegruppen sammenlignet med de som fikk vanlig digital mammografi. Forventningen i fagmiljøene var at tomosyntese ville føre til at flere brystkrefttilfeller ville bli påvist, og resultatane fra studien vakte derfor stor oppsikt i internasjonale fagmiljøer.

I To-Be 2, der alle ble screenet med tomosyntese, ble det observert en økning i screeningoppdaget brystkreft. Det ble derimot ikke observert noen nedgang i andel intervallkrefttilfeller, men studien hadde heller ikke nok statistisk styrke til å kunne påvise dette.

I forkant av To-Be-studiene var det antatt at tomosyntese ville egne seg spesielt godt i screening av kvinner med høy mammografisk tetthet. Resultatene viste at tomosyntese egner seg godt for kvinner med tett kjertelvev, men ikke var bedre enn vanlig digital mammografi for kvinner med aller høyest tetthet.

Kostnadsanalyser viste at screening med tomosyntese kan være kostnadseffektivt, men dette vil avhenge av faktorer som etterinnkallingsrate, sensitivitet, spesifisitet, behandlingskostnader og betalingsvillighet.

Hovedkonklusjonen fra To-Be-studiene er dermed at screening med tomosyntese er trygt, men ikke bedre til å påvise brystkreft enn vanlig digital mammografi. Det er nødvendig med større studier eller sammenslåtte analyser for å ha nok styrke til å konkludere angående intervallkreft for tomosyntese versus digital mammografi.

Bakgrunn

I Mammografiprogrammet tilbys kvinner i aldersgruppen 50-69 år mammografiscreening av brystene annet hvert år.

Digital bryst-tomosyntese er en mammografisk avbildningsteknikk som skiller seg fra standard digital mammografi ved at mammografiapparatet beveger seg i en bue over brystet mens det tas flere bilder. Tomosyntesebildene sendes til en datamaskin, hvor de rekonstrueres til snittbilder som gjør at man får et tredimensjonalt inntrykk av brystet. Ved standard digital mammografi blir det tatt todimensjonale bilder i to vinkler av hvert bryst.

Illustrasjon av tomosyntese (Å. S. Holen, Kreftregisteret).

Det antas at tomosyntese gjør at man i større grad kan skille brystkjertelvevet fra hverandre, og dermed lettere vil kunne skille mellom normalt kjertelvev og vev som er suspekt for sykdom.

Tidlige studier på bruk av tomosyntese i screening viste høyere andel brystkreft oppdaget med tomosyntese sammenlignet med standard digital mammografi, mens resultater for andelen kvinner som ble kalt tilbake etter screening med tomosyntese varierte. Ingen av disse studiene var utført som randomiserte kontrollerte studier, gullstandarden innen medisinsk forskning. De fleste av dem evaluerte også resultater av tomosyntese i kombinasjon med standard digital mammografi, noe som øker stråledosen til kvinnene til omtrent det dobbelte. Etter hvert har det kommet mulighet for å lage syntetiske todimensjonale bilder ut fra tomosyntesebildene som gjør at screeningdeltakere kan tilbys todimensjonale og tredimensjonale bilder i samme undersøkelse med tilnærmet samme stråledose som ved standard digital mammografi.

To-Be-studien ble den første randomiserte kontrollerte studien som undersøkte bruken av tomosyntese i kombinasjon med syntetiske mammogrammer i screening sammenlignet med standard digital mammografi.

Hensikt

Tomosyntesestudiene i Bergen (To-Be) besto av to separate studier – To-Be 1 og To-Be 2 – som begge hadde som målsetting å undersøke om det er hensiktsmessig å ta i bruk tomosyntese som screeningmetode i Mammografiprogrammet.

Begge studiene undersøkte ulike tidligindikatorer for screening, inkludert andel tilbakekalte kvinner og brystkrefttilfeller, og histopatologiske svulstkarakteristikker, samt tydetider og kostnader knyttet til bruk av tomosyntese i screening.

Datagrunnlaget var fra Mammografiprogrammets databaser ved Kreftregisteret og innsamlede data fra brystsenteret ved Haukeland universitetssjukehus.

To-Be 1

Studiedesign og gjennomføring

To-Be 1 var en randomisert kontrollert studie på bruk av tomosyntese i Mammografiprogrammet. Studien var finansiert av Norges Forskningsråd, Kreftregisteret og radiologisk avdeling ved Haukeland universitetssjukehus.

I To-Be 1 ble resultater fra screening med tomosyntese (inkludert syntetiske bilder) sammenlignet med resultater fra screening med standard digital mammografi, for å finne styrker og svakheter ved de to teknikkene. Rekrutteringen av kvinner til To-Be 1 startet i januar 2016 og ble avsluttet i desember 2017.

Alle kvinner som møtte til mammografiscreening på screeningenheten Danmarksplass i Bergen i denne perioden ble forespurt om de ønsket å delta i studien. Kvinnene som ga et skriftlig samtykke til deltakelse, ble randomisert (tilfeldig valgt) til å screenes med enten tomosyntese eller mammografi (se flytskjema her). Prosjektet har fulgt alle kvinner for intervallkreft og brystkreft i neste screeningrunde, til og med desember 2019, altså i to år etter screeningundersøkelsen.

Resultater

Prosjektet ble avsluttet i mai 2021. To-Be 1 var den første randomiserte kontrollerte studien i verden som sammenlignet tidligindikatorer for tomosyntese og standard digital mammografi. Våre hovedfunn i To-Be 1, som viste ingen signifikant økning i deteksjon av brystkreft, har vakt oppsikt, og studien har fått mye oppmerksomhet internasjonalt. 

Delstudier

Studie I: Tidligindikatorer ved organisert screening med tomosyntese versus digital mammografi etter ett år. Publisert i European Radiology i mars 2018.

Studie II: Bruk av tomosyntese versus digital mammografi i et organisert screeningprogram for brystkreft – en randomisert kontrollert studie. Publisert i Lancet Oncology i juni 2019.

Studie III: Mammografiske funn oppdaget ved screening med tomosyntese versus digital mammografi. Publisert i European Journal of Radiology i mai 2021.

Studie IV: Bruk av tomosyntese versus digital mammografi på mammografisk tette bryst. Publisert i Radiology i desember 2020.

Studie V: Kostnader ved bruk av tomosyntese versus digital mammografi i et organisert screeningprogram. Publisert i European Journal of Health Economics i november 2019.

Tilleggsstudie: Kompresjonskraft benyttet i To-Be studien. Publisert i Acta Radiologica i juli 2019.

To-Be 2

Studiedesign og gjennomføring

To-Be 2 var en oppfølgende klinisk studie der deltakende kvinner ble tilbudt screening med tomosyntese. Studien var finansiert av Kreftforeningen, Kreftregisteret og radiologisk avdeling ved Haukeland Universitetssykehus.

I To-Be 2 ønsket vi å undersøke effekter av tomosyntese etter tidligere tomosyntese og etter tidligere standard digital mammografi. Vi sammenlignet resultatene med resultater fra To-Be 1. Rekruttering av kvinner startet i januar 2018, med avslutning 15. januar 2020. Som i To-Be 1 ble alle kvinner fulgt i to år for intervallkreft og brystkreft i påfølgende screeningrunde.

Alle kvinner som møtte til mammografiscreening på Danmarksplass i Bergen i denne perioden, og som samtykket til deltagelse i studien, ble screenet med tomosyntese. Kvinnene som ikke samtykket, ble screenet med standard digital mammografi.

Resultater

Prosjektet ble avsluttet i juni 2023. Resultatene viste en økning i screeningoppdaget brystkreft for kvinner undersøkt med tomosyntese i To-Be 2 sammenlignet med To-Be 1, men ingen forskjell i intervallkreftrate ble observert, verken i To-Be 1 eller To-Be 2. Det var ingen forskjell i deteksjonsrate for kvinner undersøkt med tomosyntese i To-Be 2 etter tomosyntese sammenlignet med digital mammografi i To-Be 1. 

Delstudier og status

Studie I og II: Intervallkreft og neste runde screeningoppdaget brystkreft etter screening med tomosyntese versus standard digital mammografi blant kvinner screenet i To-Be 1. Publisert i Radiology i mai i 2021.

Studie III: Radiologisk regransking av tomosyntese-bilder fra To-Be 1 for kvinner diagnostiert med intervallkreft i To-Be 1 eller screeningoppdaget kreft fra To-Be 2 – hvilke svulster er sanne og hvilke er oversette? Publisert i Insigths into Imaging februar 2024.

Studie IV: Opplevd ubehag og smerte ved screening med tomosyntese. Publisert i Journal of Breast Imaging i januar 2021.

Studie IV: Kostnader ved en predikert innføring av tomosyntese i Mammografiprogramet. Publisert i PharmacoEconomics Open juli 2022.

Tilleggsstudie 1: Kompresjonskraft og -trykk etter tidligindikatorer for kvinner screenet med tomosyntese i To-Be 2. Publisert i European Journal of Radiology i juni 2021.

Tilleggstudie 2: Radiograffaglig bildekvalitet - sammenligning av radiografer og kunstig intelligens. Publisert i Journal of Medical Screening i mars 2021.

Tilleggstudie 3: Gantryvinkel i forhold til kvinnens høyde. Publisert i Radiography i august 2022.

Tilleggsstudie 4: Resultater før, under og etter en randomisert kontrollert studie på tomosyntese i screening – en sammenligning av resultater fra To-Be 1 og To-Be 2 med screeningrundene før og etter To-Be-studiene. Publisert i European Journal of Radiology i oktober 2023.

Samarbeidspartnere

To-Be-studiene var et samarbeid mellom Kreftregisteret, radiologisk avdeling ved Haukeland universitetssjukehus og Institutt for helse og samfunn ved Universitetet i Oslo.

I studiesammenheng kalles et slikt samarbeid mellom institusjoner for et konsortium. Det ble opprettet et styre for konsortiet i To-Be-studiene.

Styremedlemmer i konsortiet:

• Aslak Aslaksen (leder), MD, PhD, Haukeland universitetssjukehus, leder for radiologisk avdeling, Haukeland universitetssjukehus (1.1.2016-30.6.2023)
• Tron Moger, professor i helseøkonomi, Universitetet i Oslo, (1.1.2016-30.6.2023)
• Anne Kathrin Ertzaas, MSc, spesialrådgiver, Kreftregisteret (1.1.2016-30.6.2023)

• Ingfrid S. Haldorsen, MD, professor, leder MMIV, Haukeland universitetssjukehus (1.1.2020-30.6.2023)

Kreftregisteret stilte med sekretær på møtene. Prosjektleder Solveig Hofvind deltok som observatør.

Ved avslutning av To-Be 2 ble konsortiet oppløst. 

Faglig nettverk

Fra Haukeland universitetssykehus: Hildegunn Aase, overlege, Tone Katrine Neraas, overlege, Cecilia Karolina Sandvik, overlege, Cesilie Wentzel Frøland, LIS-lege, Kristian Thorson Søvik, overlege, Ingrid Margrethe Ohm Ulvik, overlege, Kerstin Obst-Gleditsch, overlege, Ewtim Rainer Dabew, overlege, Åsmund Lyngøy, LIS-lege, Silje Kathrin G. Viga-Berge, LIS-lege, Silje Flatabø, medisinsk fysiker, Turid Aas, overlege, Berit Hanestad, radiografi, Lars A. Akslen, patolog (CCBIO - Centre for Cancer Biomarkers). Fra Oslo universitetssykehus: Per Skaane, overlege, Siri Helene Bertelsen Brandal, overlege. Fra Drammen sykehus: Tone Hovda, overlege. Fra Ålesund sykehus: Solveig Roth Hoff, overlege. Fra Kreftregisteret: Kristin Pedersen, medisinsk fysiker, Marthe Larsen, statistiker, Åsne Sørlien Holen, rådgiver, Nataliia Moshina, postdoc.

Ressurspersoner

I tillegg til det faglige nettverket, bisto flere internasjonale forskere med regranskning, rådgivning, diskusjoner og informasjon.

• Mireille Broeders, PhD, Epidemiology, Department for Health Evidence, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Nederland
• Axel Gräwingholt, Attending Physician, Radiologie am Theater, Paderborn, Tyskland
• Nehmat Houssami, Professor and Physician, University of Sydney, Australia
• Paolo Giorgi Rossi, Epidemiology, Agency for Public Health of Lazio, Rome, Itala
• Elsa Perez Gomez, Attending Physician in Breast Radiology, Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain
• Sophia Zackrisson, Associate Professor and Breast Radiologist, Lund University, Sweden
• Kristina Lång, Attending Physician, Department of Diagnostic Radiology at Lund University, Sverige
• Christoph Lee, Attending Physician, Departments of Radiology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington
• Joann Elmore, Attending Physician, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington
• Ritse Mann, Attending Physician, Department of radiology and nuclear medicine, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Nederland